內(nèi)容提要
加拿大評(píng)估羥嗪相關(guān)心律異常的潛在風(fēng)險(xiǎn)
加拿大暫無(wú)法確認(rèn)質(zhì)子泵抑制劑的艱難梭菌感染風(fēng)險(xiǎn)
澳大利亞警告含溴己新藥品的過(guò)敏及皮膚反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)
澳大利亞提示服用樂(lè)卡地平腹膜透析患者的鑒別診斷
美國(guó)警告濫用和誤用高劑量洛哌丁胺的嚴(yán)重心臟問(wèn)題

加拿大評(píng)估羥嗪相關(guān)心律異常的潛在風(fēng)險(xiǎn)

  加拿大衛(wèi)生部接到歐洲藥品管理局（EMA）通知，使用羥嗪可能會(huì)導(dǎo)致心臟電活動(dòng)發(fā)生異常改變（例如QT間期延長(zhǎng)），這些改變可導(dǎo)致心律異常，例如尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速（TdP）。異常心律是指心搏過(guò)快、過(guò)慢或不規(guī)則。一些罕見(jiàn)病例中，異常心律可導(dǎo)致患者死亡。加拿大衛(wèi)生部隨即就此展開(kāi)了一項(xiàng)安全審查。

  羥嗪是一種第一代抗組胺藥品，可用于治療焦慮癥；治療皮膚過(guò)敏造成的瘙癢；還可用作術(shù)前藥品，例如牙科手術(shù)；及用于惡心與嘔吐的治療。在加拿大，羥嗪于1956年起上市銷售。2013年，加拿大境內(nèi)此種藥品的處方與取藥約有75萬(wàn)例，90%處方來(lái)自用于治療過(guò)敏反應(yīng)的成人患者。羥嗪現(xiàn)有3種劑型：片劑、糖漿和肌肉注射劑。這些藥品只能憑處方購(gòu)買，目前有商品名Atarax及仿制藥可供選擇。

  繼EMA采取限制此種藥品使用的行動(dòng)之后（包括降低藥品劑量），加拿大衛(wèi)生部實(shí)施了該項(xiàng)安全性審查，采取上述措施的原因是在一項(xiàng)使用本藥品的研究中，觀察到患者的心律發(fā)生了輕微變化。自本品在加拿大上市至此次審查啟動(dòng)期間，已有35例加拿大患者和26例外國(guó)患者報(bào)告了與使用羥嗪有關(guān)的QT間期延長(zhǎng)（QTP）或尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速（TdP）。這些病例中，絕大多數(shù)患者本身存在可增加此類副作用發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素。這些因素包括服用已知可誘發(fā)QTP/TdP的藥品、機(jī)體化學(xué)紊亂（電解質(zhì)紊亂）、家族史（例如先天性QT間期延長(zhǎng)綜合征）、每日羥嗪攝入量超過(guò)100mg、和／或使用阻礙羥嗪體內(nèi)分解的藥品。這些報(bào)告中，僅3例病例（均來(lái)自國(guó)外）提供了足夠信息，可以實(shí)施更為詳細(xì)的醫(yī)學(xué)審查。研究發(fā)現(xiàn)羥嗪“可能”或“很可能”與QTP/TdP相關(guān)。醫(yī)學(xué)評(píng)估員發(fā)現(xiàn)所有QTP/TdP病例均存在其他風(fēng)險(xiǎn)因素，這使得本項(xiàng)安全性審查難以得出羥嗪可直接誘發(fā)心律變化的結(jié)論。

  對(duì)已發(fā)表的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)進(jìn)行回顧，在近期開(kāi)展的一項(xiàng)臨床研究中，100mg羥嗪?jiǎn)未谓o藥后，研究者觀察到了輕微的QT間期延長(zhǎng)，早期的臨床研究中更高劑量用藥后也觀察到了類似現(xiàn)象。動(dòng)物和人體細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，治療劑量羥嗪可導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)。影響大小取決于羥嗪使用劑量。

  加拿大衛(wèi)生部的安全審查結(jié)論認(rèn)為，有證據(jù)表明，羥嗪連同其他風(fēng)險(xiǎn)因素，共同誘發(fā)了心臟電活動(dòng)的改變，對(duì)心律產(chǎn)生了不良影響。在對(duì)現(xiàn)有證據(jù)進(jìn)行審查的基礎(chǔ)上，加拿大衛(wèi)生部與生產(chǎn)企業(yè)合作更新下列內(nèi)容：
  ·劑量信息，建議盡量縮短給藥時(shí)間，降低每日最大劑量（每日分次服用）：
    ○成人，體重40kg以上的兒童和青少年：100mg
    ○體重不超過(guò)40kg的兒童與青少年：2mg/kg
    ○老人：50mg
  ·將使用理由（即適應(yīng)證）予以更為明確的說(shuō)明，同時(shí)將用途僅限于成人焦慮癥的治療。
  此外，加拿大衛(wèi)生部正在與羥嗪（Atarax）生產(chǎn)企業(yè)合作更新產(chǎn)品信息，以更好地反映發(fā)生心律異常的風(fēng)險(xiǎn)，特別是存在個(gè)人或家族史以及存在其他潛在風(fēng)險(xiǎn)因素時(shí)，如與羥嗪同時(shí)服用多種藥品。羥嗪仿制藥生產(chǎn)企業(yè)也將更新產(chǎn)品信息。一旦上述建議得到了落實(shí)，加拿大衛(wèi)生部還將發(fā)布健康產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)通訊，告知醫(yī)務(wù)人員。

（加拿大衛(wèi)生部網(wǎng)站）

加拿大暫無(wú)法確認(rèn)質(zhì)子泵抑制劑的艱難梭菌感染風(fēng)險(xiǎn)

  加拿大衛(wèi)生部對(duì)使用質(zhì)子泵抑制劑引發(fā)艱難梭菌感染的潛在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了審查，這次審查評(píng)估了自2012年上次審查結(jié)束以來(lái)所獲得的新證據(jù)。2012年審查結(jié)束后，加拿大衛(wèi)生部發(fā)布了一份公告，告知公眾質(zhì)子泵抑制劑可能影響艱難梭菌感染的總體風(fēng)險(xiǎn)。本次加拿大衛(wèi)生部審查結(jié)論認(rèn)為，現(xiàn)有證據(jù)有限，無(wú)法確認(rèn)質(zhì)子泵抑制劑是否導(dǎo)致了艱難梭菌感染。加拿大所有質(zhì)子泵抑制劑的處方信息也已反映出，使用這些藥物的患者很有可能發(fā)生艱難梭菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。艱難梭菌感染風(fēng)險(xiǎn)的詳細(xì)信息將會(huì)被更新，以鼓勵(lì)合理使用質(zhì)子泵抑制劑。

  本次審查概述

  本次安全審查的目的是從科學(xué)文獻(xiàn)中尋找自2012年審查結(jié)束后出現(xiàn)的關(guān)于使用質(zhì)子泵抑制劑與艱難梭菌感染風(fēng)險(xiǎn)方面的新信息。艱難梭菌感染可造成輕度腹瀉或危及生命的多器官衰竭，特別是有其他原患疾病的老年患者。加拿大衛(wèi)生部于2009年開(kāi)始對(duì)這一安全問(wèn)題進(jìn)行監(jiān)測(cè)，2010年所有質(zhì)子泵抑制劑的處方信息均已進(jìn)行了更新，告知公眾這些藥物可能為艱難梭菌感染的風(fēng)險(xiǎn)因素。2012年，加拿大衛(wèi)生部開(kāi)展了一次隨訪評(píng)估并發(fā)布了公告，告知公眾質(zhì)子泵抑制劑可能對(duì)艱難梭菌感染的總體風(fēng)險(xiǎn)造成影響。

  安全審查結(jié)果

  本次審查前，加拿大衛(wèi)生部共收到10份質(zhì)子泵抑制劑使用患者發(fā)生艱難梭菌感染的報(bào)告。這些報(bào)告中，2份為2012年審查結(jié)束之后所接收的報(bào)告。本次審查開(kāi)始前，加拿大衛(wèi)生部對(duì)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，檢索到233份使用質(zhì)子泵抑制劑患者發(fā)生艱難梭菌感染的報(bào)告?？紤]到這些藥物在加拿大和國(guó)外應(yīng)用范圍廣泛，報(bào)告數(shù)量可能偏低。
多份科學(xué)文獻(xiàn)報(bào)告描述了使用質(zhì)子泵抑制劑與艱難梭菌感染和／或復(fù)發(fā)之間存在潛在關(guān)聯(lián)性。然而，這些研究中的患者存在其他已知的艱難梭菌感染的風(fēng)險(xiǎn)因素。

  結(jié)論與行動(dòng)

  加拿大衛(wèi)生部的安全審查結(jié)論認(rèn)為，現(xiàn)有證據(jù)太少，無(wú)法明確質(zhì)子泵抑制劑是否直接誘發(fā)了艱難梭菌感染。目前的質(zhì)子泵抑制劑處方信息反映了質(zhì)子泵抑制劑使用患者發(fā)生艱難梭菌感染的可能性略高。由于潛在關(guān)聯(lián)性無(wú)法排除，因此將更新處方信息以提供更多關(guān)于各種風(fēng)險(xiǎn)因素的信息。同時(shí)更新的處方信息將提醒醫(yī)務(wù)人員和患者，這些藥物的使用應(yīng)保持最低劑量水平，并針對(duì)所治療疾病制定相應(yīng)最短的療程。

  加拿大上市和使用情況

  質(zhì)子泵抑制劑用于減少胃酸分泌，以治療胃痛和胃／腸壁潰瘍。目前在加拿大有6種質(zhì)子泵抑制劑上市銷售：奧美拉唑（Losec），埃索美拉唑（Nexium），蘭索拉唑（Prevacid），泮托拉唑（Pantoloc），雷貝拉唑（Pariet）和右蘭索拉唑（Dexilant）。還有上述藥物的一些仿制藥在加拿大銷售。多數(shù)質(zhì)子泵抑制劑只能憑處方購(gòu)買，但是一些奧美拉唑產(chǎn)品例外，如Olex無(wú)需憑處方購(gòu)買。

（加拿大衛(wèi)生部網(wǎng)站）

澳大利亞警告含溴己新藥品的過(guò)敏及皮膚反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)

  繼歐洲藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)（PRAC）證實(shí)了含溴己新及氨溴索藥品存在誘發(fā)重度過(guò)敏反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)和重度皮膚不良反應(yīng)（SCAR）風(fēng)險(xiǎn)之后，澳大利亞醫(yī)療產(chǎn)品管理局（TGA）對(duì)此問(wèn)題進(jìn)行了審查。SCAR包括多形性紅斑、Stevens-Johnson綜合征和急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病。

  受PRAC發(fā)現(xiàn)的直接影響，目前這些產(chǎn)品在歐洲的產(chǎn)品信息正在進(jìn)行更新，添加了關(guān)于這些潛在不良事件的警告內(nèi)容以及患者在發(fā)生SCAR癥狀（如皮膚腫脹或皮疹）情況下應(yīng)立即停藥并及時(shí)就醫(yī)的說(shuō)明。TGA認(rèn)為目前在歐洲落實(shí)的警告內(nèi)容，也適用于在澳大利亞銷售的含溴己新藥品。醫(yī)務(wù)人員已被告知，含溴己新的藥品與重度過(guò)敏反應(yīng)和重度皮膚反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。作為一種化痰劑，許多非處方感冒咳嗽藥中均含有溴己新成分。
 
  截止2016年2月19日，TGA已收到34例超敏反應(yīng)病例、10例過(guò)敏反應(yīng)/類過(guò)敏反應(yīng)病例和5例SCAR病例。其中29例病例與溴己新之間的相關(guān)性無(wú)法確認(rèn)，因?yàn)樯婕暗乃幤泛喾N活性成分或輔料，例如苯甲酸鹽，本身即可引發(fā)超敏反應(yīng)，或者存在多種混淆因素。與此同時(shí)，TGA鼓勵(lì)醫(yī)務(wù)人員將這些潛在不良事件風(fēng)險(xiǎn)告知患者，并指導(dǎo)他們?cè)诔霈F(xiàn)SCAR癥狀情況下停藥并及時(shí)就醫(yī)。

（TGA網(wǎng)站）

澳大利亞提示服用樂(lè)卡地平腹膜透析患者的鑒別診斷

  澳大利亞醫(yī)療產(chǎn)品管理局（TGA）通過(guò)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)回顧等調(diào)查發(fā)現(xiàn)，鈣通道阻滯劑（CCB）與因甘油三酯濃度升高導(dǎo)致的腹膜透析液渾濁（CPE）之間存在關(guān)聯(lián)性。雖然CPE并無(wú)直接的臨床顯著性意義，但是它可能會(huì)與感染性腹膜炎相混淆，后者是腹膜透析中的一種常見(jiàn)的具有臨床顯著性意義的并發(fā)癥。如果發(fā)生了CPE，患者可能會(huì)接受不必要的住院治療以及接受經(jīng)驗(yàn)性抗生素用藥。

  TGA發(fā)現(xiàn)，CCB與CPE之間的相關(guān)性以樂(lè)卡地平和馬尼地平最為顯著。截止2016年2月19日，TGA收到4例樂(lè)卡地平相關(guān)的CPE病例報(bào)告。作為調(diào)查的組成部分，TGA還對(duì)國(guó)外醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)的另外23例病例進(jìn)行了審查，發(fā)現(xiàn)其他CCB藥物硝苯地平、維拉帕米、地爾硫卓病例各1例。27例樂(lè)卡地平CPE病例中，15例發(fā)生于藥物使用后最初3天內(nèi)。

  這種渾濁是由于腹膜透析液中的甘油三酯濃度升高所致。盡管其機(jī)制不明，但是停用樂(lè)卡地平后，渾濁一般將迅速消失。基于此發(fā)現(xiàn)，TGA建議醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員，當(dāng)服用樂(lè)卡地平的腹膜透析患者的腹膜透析液變得渾濁，且患者不存在感染性腹膜炎的其他癥狀或體征情況時(shí)，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)考慮可逆性藥物誘導(dǎo)的鑒別診斷。同時(shí)提醒處方醫(yī)生，樂(lè)卡地平禁忌在重度腎功能障礙患者中使用。

（TGA網(wǎng)站）

美國(guó)警告濫用和誤用高劑量洛哌丁胺的嚴(yán)重心臟問(wèn)題

  2016年6月7日美國(guó)食品藥品管理局（FDA）發(fā)出警告，稱服用推薦劑量以上的常用非處方（OTC）及處方止瀉藥物洛哌丁胺（易蒙停），包括濫用或誤用本品，可造成嚴(yán)重的致命性心臟問(wèn)題。若高劑量洛哌丁胺與多種可與之發(fā)生相互作用的藥物（見(jiàn)可能與洛哌丁胺發(fā)生相互作用的藥物示例）同時(shí)服用，發(fā)生包括異常心律在內(nèi)的嚴(yán)重心臟問(wèn)題的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)加大。絕大多數(shù)報(bào)告的嚴(yán)重心臟問(wèn)題發(fā)生于故意誤服或?yàn)E用高劑量洛哌丁胺以求自我治療鴉片戒斷癥狀或獲取欣快感的患者中。FDA將繼續(xù)評(píng)估此安全問(wèn)題，還將決定是否需要采取更多的措施。

  洛哌丁胺被批準(zhǔn)用于協(xié)助控制腹瀉癥狀，包括旅行者腹瀉。批準(zhǔn)的成人每日最高劑量為每日8 mg，OTC使用；每日16 mg，處方使用。用于出售的OTC商品名為易蒙停A-D，可用于零售店品牌或仿制藥。從1976年首次批準(zhǔn)洛哌丁胺上市銷售至2015年的39年內(nèi)，F(xiàn)DA共收到48例涉及使用洛哌丁胺的嚴(yán)重心臟問(wèn)題病例報(bào)告。這個(gè)數(shù)字僅含提交給FDA的報(bào)告，因此不掌握的病例數(shù)量可能會(huì)更多。這些病例中，31例導(dǎo)致住院治療，10例患者死亡。這48例病例中，一半以上的報(bào)告時(shí)間為2010年以后。嚴(yán)重心臟問(wèn)題多數(shù)發(fā)生于服藥劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于推薦劑量的患者中。其他病例中，患者服用了推薦劑量的洛哌丁胺，但同時(shí)服用了存在相互作用的藥物，導(dǎo)致洛哌丁胺血藥濃度升高。與使用洛哌丁胺相關(guān)的其他嚴(yán)重心臟問(wèn)題病例來(lái)自醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)。FDA報(bào)告病例及醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)病例表明，這些患者誤用或?yàn)E用了顯著超出推薦劑量的洛哌丁胺，通常是為了獲得欣快感或自我治療鴉片戒斷癥狀。他們還將洛哌丁胺與相互作用藥物混合服用，以求達(dá)到增強(qiáng)藥效的目的。

  醫(yī)務(wù)人員

  應(yīng)意識(shí)到使用推薦劑量以上的洛哌丁胺可導(dǎo)致嚴(yán)重的心臟不良事件。洛哌丁胺可能是導(dǎo)致原因不明的包括QT間期延長(zhǎng)、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速或其它室性心律失常、暈厥和心跳驟停在內(nèi)的一系列心臟事件的可能誘因。就藥物濫用而言，患者經(jīng)常同時(shí)服用其他藥物，以求增加洛哌丁胺的吸收度并透過(guò)血腦屏障抑制洛哌丁胺的代謝以增強(qiáng)欣快感。如果發(fā)生疑似洛哌丁胺毒性反應(yīng)，應(yīng)立即停藥并啟動(dòng)必要治療。如果懷疑攝入了洛哌丁胺，可能需要進(jìn)行特殊檢測(cè)來(lái)測(cè)量血藥濃度。對(duì)于一些藥物治療無(wú)效的尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速病例，可能需要行電起搏或電復(fù)律。應(yīng)告知服用洛哌丁胺的患者須遵循說(shuō)明書(shū)上的推薦劑量，服用劑量如果超過(guò)推薦劑量，無(wú)論是有意的或是無(wú)意的，均可導(dǎo)致異常心律及嚴(yán)重的致死性心臟事件。還應(yīng)告知患者，洛哌丁胺與常用藥物之間的藥物相互作用，也會(huì)增大誘發(fā)嚴(yán)重心臟不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)為鴉片使用障礙患者提供適當(dāng)治療。

  患者與消費(fèi)者

  應(yīng)在醫(yī)務(wù)人員指導(dǎo)下或按照OTC藥物標(biāo)簽服用洛哌丁胺。服用劑量切勿超過(guò)處方劑量或標(biāo)簽劑量，否則會(huì)誘發(fā)嚴(yán)重的心律問(wèn)題或死亡。如果腹瀉時(shí)間持續(xù)超過(guò)了2天，應(yīng)停止服用洛哌丁胺并聯(lián)系醫(yī)生。如果服用洛哌丁胺后出現(xiàn)了以下任何一種狀況，需立即就醫(yī)：
  ·昏厥
  ·心搏加快或心律不規(guī)則
  ·無(wú)反應(yīng)，即患者叫不醒或患者應(yīng)答或反應(yīng)異常
  如果不能確定服用洛哌丁胺的準(zhǔn)確劑量、服藥頻率或者服用的某種藥物是否會(huì)與洛哌丁胺發(fā)生相互作用，請(qǐng)咨詢藥劑師或醫(yī)護(hù)人員。告訴醫(yī)護(hù)人員服用的所有藥物，包括OTC藥物。

可能會(huì)與洛派丁胺發(fā)生相互作用的藥品示例

注：本列表所含信息并不完整，各種藥物的影響程度未知。

（美國(guó)FDA網(wǎng)站）

--轉(zhuǎn)自《國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局》